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Nature子刊|上海生科院詹丽杏课题组发现三阴性乳腺癌治疗新靶点

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WW结构域是由30-40个氨基酸所组成的结构紧密的三股反平行β折板结构域。含有WW结构域的氧化还原酶(Wwox)是一种46kDa蛋白质,由两个N-末端WW结构域和一个C-末端短链脱氢酶/还原酶结构域组成,由跨越FRA16D的基因座编码,其中一个最活跃的常见脆性位点与癌症有关。2018年8月28日, 中国科学院上海生命科学研究院(营养与健康研究院)詹丽杏课题组在Nature Communications上发表了题为“Loss of Wwox drives metastasis in triple-negative breast cancer byJAK2/STAT3 axis”的文章。该研究结果表明Wwox通过JAK2/ STAT3途径抑制乳腺癌细胞转移和增殖。因此 通过STAT3靶向Wwox可为三阴性乳腺癌治疗提供潜在靶点。

在全球范围内,乳腺癌(BC)是最常见的恶性肿瘤,是女性癌症死亡率升高的主要原因。基于雌激素受体(ER),孕酮受体(PR)和人表皮生长因子-2(Her2)的存在或不存在,乳腺癌患者可分为以下类别:luminal A, luminalB,HER2过表达,和三阴性亚型。三阴性乳腺癌(TNBC)肿瘤通常更具攻击性,对典型内分泌治疗不太敏感,与其他亚型相比具有较高的复发率。只有不到30%的转移性TNBC肿瘤患者在确诊后存活超过5年。由于肿瘤的异质性和缺乏明确的分子靶标,TNBC患者难以治疗。


WW结构域是由30-40个氨基酸所组成的结构紧密的三股反平行β折板结构域。含有WW结构域的氧化还原酶(Wwox)是一种46kDa蛋白质,由两个N-末端WW结构域和一个C-末端短链脱氢酶/还原酶结构域组成,由跨越FRA16D的基因座编码,其中一个最活跃的常见脆性位点与癌症有关。 Wwox编码基因的基因组位置使得基因座易于失去杂合性和纯合缺失,这两者都导致基因表达减少。在许多器官的癌症中观察到Wwox表达的丧失,包括乳腺癌,肺癌,食道癌和胃癌。在乳腺癌患者样本中有70%甚至更多的样本的癌细胞侵入前阶段中观察到Wwox杂合性的丧失。 Wwox表达水平与ER和PR状态相关,因此在ER和PR阳性肿瘤中Wwox的表达高于在这些受体中阴性的肿瘤。此外,有关乳腺癌的大型队列研究也使用免疫组织化学(IHC)测定来证明了TNBC表现出更频繁的Wwox表达缺失。 Wwox已被证明参与多种细胞过程,包括细胞分化,细胞凋亡和生长,这些作用是通过与各种蛋白质如p7322,AP-2γ23和ErbB4的相互作用介导的。然而,Wwox的介导效果尚未得到很好的表征,特别是在TNBC。在本研究中,发现了Wwox影响IL-6 / JAK2 / STAT3(白细胞介素-6 / Janus激酶-2 /信号转导和转录激活因子3)信号通路,并以STAT3依赖性方式抑制癌细胞生长和转移。



综上所述,研究者已经在乳腺癌(BC)中观察到含有WW结构域的氧化还原酶(Wwox)表达的丧失。 然而,其调节作用在很大程度上是未知的,特别是在三阴性乳腺癌(TNBC)中。基因表达谱分析显示JAK / STAT3途径是基底样BC细胞中最差异调节的途径之一。 Wwox的较低表达与基底样细胞和TNBC组织中STAT3的高度活化相关。 Wwox的过表达通过抑制STAT3活化显着抑制乳腺癌细胞的增殖和转移,STAT3活化与JAK2相互作用以抑制JAK2和STAT3磷酸化。 此外,Wwox限制STAT3与白细胞介素-6启动子的结合,抑制IL-6细胞因子的表达。 该实验的数据证实Wwox通过JAK2 / STAT3途径抑制乳腺癌细胞转移和增殖。因此,通过STAT3靶向Wwox可为TNBC提供潜在的治疗靶点。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-018-05852-8




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Nature子刊|上海生科院詹丽杏课题组发现三阴性乳腺癌治疗新靶点#2018-08-31 19:53:01#